Carol Perelman/ En busca de la cura para COVID-19

Enlace Judío México e Israel – Mientras estamos muchos de nosotros en casa tratando de respetar el distanciamiento social recomendado por nuestras autoridades, y los médicos y enfermeras en primera línea atendiendo al creciente número de pacientes por COVID-19, tras bambalinas, y en un esfuerzo inédito, científicos en todo el mundo dejaron todo para enfocarse en una estrategia para combatir la pandemia.

En un esfuerzo sin precedentes, científicos de todos los países se han volcado para apresurar el entendimiento de un virus que en noviembre no conocíamos. La idea es describir el mecanismo por el cual el nuevo coronavirus, SARS-CoV-2, infecta nuestras células, para buscar sustancias que impidan su proliferación, diseñar vacunas que fortalezcan al sistema inmunológico, y describir patrones clínicos para facilitar el trabajo diagnóstico y de tratamiento a los pacientes. Habitualmente, para completar estas ambiciosas tareas se requieren años de investigación y cientos de millones de dólares de inversión. Sin embargo, no estamos en momentos habituales, la crisis sanitaria dicta encontrar atajos.

Desde que China avisó al mundo sobre la incipiente epidemia en Wuhan el 31 de diciembre de 2019, los científicos comenzaron a trabajar en un virus que hasta entonces nadie había enfrentado. Muchos virólogos, químicos, biólogos, epidemiólogos, decidieron dejar de lado los egos, las barreras profesionales, olvidarse de las patentes y derechos intelectuales, para practicar la ciencia abierta, open science, donde como comunidad colaboren para construir en conjunto el conocimiento; cada uno desde su área de enfoque.

Todos los días, las revistas especializadas en ciencia hacen públicos avances de grupos, en todo el mundo, sobre hallazgos relacionados a COVID-19. Aún seguimos sin comprender mucho, pero algo si se ha avanzado. Veamos esto a detalle.

• Antes de vislumbrar los distintos tratamientos en diseño y disponibles para coronavirus, es fundamental conocer la estructura del virus y su mecanismo de infección. No podemos interrumpir la entrada de un ladrón a nuestra casa si no conocemos de antemano las habilidades y capacidades del intruso, y la forma en que pretende invadirnos.

• Este nuevo coronavirus, cuyo nombre lo define precisamente su estructura física, lleva una “corona” de proteínas en su exterior en forma de “picos”. La esférica membrana viral esta formada por una bicapa de lípidos que protegen el material genético del interior y que fácilmente se desintegra al estar en contacto con el jabón; de la misma forma que los detergentes eliminan la grasa de los sartenes. Por eso, tal cual ordenó en 1847 el médico húngaro Ignaz Semmelweis, lavarse las manos es la mejor estrategia para eliminar al patógeno.

• Es importante aclarar que el virus no puede replicarse por sí mismo, no esta vivo; es una nono-partícula hecha de biomoléculas bien estructuradas y requiere infectar células de algún ser vivo para secuestrar sus mecanismos y lograr multiplicarse. Si un virus no logra introducirse en una célula viva, no perdura, con el tiempo, los agentes físicos o químicos del ambiente lo desintegran.

• El nuevo coronavirus, infecta las vías respiratorias porque tiene una afinidad extraordinaria a una proteína que los humanos tenemos en la superficie de nuestras células, especialmente en las de pulmón, por eso la enfermedad cursa principalmente en vías respiratorias. Esta proteína es una enzima llamada ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2) y su función en nuestro cuerpo es ayudar a bajar la presión arterial al producir un vasodilatador. Sin embargo, casualmente, la ACE2 tiene la forma tridimensional ideal para que los coronavirus, y con mayor afinidad este nuevo coronavirus, se pegue, y force su entrada a la célula, infectándola. El virus aprovecha la enzima ACE2 tal cual un ladrón usaría una llave maestra para abrir la cerradura de nuestra casa. Interesante mencionar que un estudio hecho en China encontró que más hombres contraen la enfermedad de COVID-19 porque su mosaico celular exhibe más ACE2 que las células pulmonares en las mujeres. Algunos posibles tratamientos se enfocan en esta etapa; bloqueando la entrada viral a la célula.

• Cuando el virus se encuentra ya dentro, se abre, y deja salir su material genético para comenzar su replicación. El material genético viral, hecho de una pequeña hebra de ARN (ácido ribonucleico) contiene 18 genes con las instrucciones necesarias para que nuestros mecanismos celulares ensamblen ciegamente nuevas partículas virales. Podríamos decir que cuando el virus se introduce a nuestra célula sana del tracto respiratorio, secuestra la maquinaria obligándola a producir un ejército de millones de nuevos virus. Cuando hay suficientes copias del virus éstas rompen la membrana celular y salen para buscan nuevas células sanas para infectarlas y seguir multiplicándose. En este punto hay varias oportunidades para interferir con la propagación del virus con fármacos que pueden obstaculizar la réplica viral, tratamientos que se están probando actualmente y que explicaré en los siguientes párrafos.

• Cuando nuestro cuerpo comienza a percibir los trozos de células destruidas y la presencia de partículas virales, despierta al sistema inmunológico con la esperanza de aniquilar al intruso. Se ha visto que los mecanismos de reacción que el cuerpo desata son distintos dependiendo de la edad de los pacientes, y éstos, de cierta manera, determinan la gravedad de la enfermedad COVID-19. A pesar de no tener síntomas podemos propagar el virus, habitualmente se piensa que cada persona portadora de coronavirus contagia entre 3, 5 y hasta 10 personas; sin embargo han habido casos extremos, como el paciente 31 de Corea del Sur, que contagió a 1,000 personas antes de ser confirmada como positiva. Por eso importante seguir con el lavado frecuente de manos con jabón, obedecer el estornudo de etiqueta, y no tocarnos la cara, entre otras medidas de higiene recomendadas.

• Los niños, adquieren el virus igual que nosotros, y también lo pueden contagiar, pero son menos propensos a enfermarse porque su sistema inmunológico, joven y eficiente, inactiva rápidamente al virus; como un dardo preciso, rápido y directo al blanco. Interesante mencionar que el 30% de los casos confirmados de Corea del Sur, así como pacientes positivos en Italia, China y Alemania, han reportado falta de sentido de olfato, anosmia, y del gusto, ageusia.

• En adultos, el sistema inmune es un poco menos ágil, por lo que al activarse provoca síntomas físicos con la intención de atenuar y expulsar las partículas virales; los más comunes son las calenturas mayores a 38 grados Celsius y tos seca, mientras tanto, los glóbulos blancos fabrican anticuerpos específicos para inactivar a este nuevo virus. Es por esto, que un paciente sano, sin antecedentes de otras enfermedades crónicas, es capaz de activar los sistemas necesarios para eliminar por sí mismo al coronavirus en algunos días, cursando una enfermedad moderada que termina por resolverse en el 80% de los casos; habitualmente usando sólo como tratamiento medicamentos baja controlar la fiebre. (Aunque aún sin confirmación contundente médica, el Ministro de Salud francés declaró que el ibuprofeno agrava la enfermedad, por lo que se recomienda solamente utilizar antipiréticos como el paracetamol). Por esta razón, uno de los tratamientos en experimentación, y aprobado hace unos días para estudios clínicos y tratamiento de casos particulares en Estados Unidos, consiste en administrar a los enfermos plasma de pacientes ya recuperados; una fracción de la sangre que contiene los anticuerpos necesarios para combatir COVID-19, con la esperanza de acelerar la recuperación.

• En adultos mayores y casos más delicados, el sistema inmune del cuerpo es mucho menos preciso, y puede reaccionar de forma desmedida, generando una “tormenta de citosinas” que provoca una respuesta inflamatoria desproporcionada que inunda los pulmones, complicando la respiración En el 4% de los casos esta situación requiere salas de terapia intensiva y el uso de ventiladores artificiales para  asegurar la correcta oxigenación del cuerpo. Así, es nuestra propia respuesta inmune, ante la presencia del virus, que provoca los síntomas y resultantes cuadros clínicos.

Las 4 etapas de protocolos clínicos

Habitualmente, existe un proceso para que cualquier nuevo medicamento llegue a los estantes de las farmacias. Técnicamente, antes de que una sustancia nueva esté disponible en los anaqueles debe pasar por cuatro etapas clínicas de investigación que aseguran su dosis, toxicidad, efectos secundarios y eficacia. La lección más difícil en este sentido fue el uso por mujeres embarazadas, en los 1950´s y 60´s, de la talidomina sin haber sido adecuadamente probada.

Primero, cuando una farmacéutica descubre un nuevo compuesto y demuestra que funciona en estudios controlados de laboratorio en animales, consigue el permiso para hacer la prueba en un grupo reducido de participantes voluntarios que por algunos meses toman la sustancia para evaluar la seguridad y establecer la dosis requerida para resolver la enfermedad; esta etapa puede requerir algunos meses.

La segunda fase, requiere la participación de 100-300 personas que durante algunos años reciben el nuevo fármaco y evalúan su efectividad comparándolo con controles a quienes se les administran placebos.

En la tercera etapa, participan de 1,000 a 3,000 pacientes que en un lapso de uno a cuatro años comparan la efectividad del tratamiento contra otros medicamentos ya existentes en el mercado.

Y finalmente, en la cuarta fase, se aprueba la nueva sustancia para verificar su seguridad y efectividad en grandes poblaciones.

Ante la emergencia sanitaria y la urgencia por resolverla, los organismos de salud y autoridades científicas están permitiendo que algunas sustancias exenten este costoso, arduo, y largo recorrido. Los médicos y científicos están colaborando para llegar a la meta sin transitar por cada uno de los callejones y encontrar el atajo más directo, seguro y eficaz, lo antes posible.

El talón de Aquiles del coronavirus

Ya casi llegamos a explicar cómo funcionan las distintas alternativas de tratamientos. Pero antes, un antecedente importante más. Como mencioné, el ARN viral tiene 18 genes, los cuales son leídos por nuestros mecanismos celulares secuestrados. Lo que no expliqué es que cuando nuestras obedientes enzimas copian y transcriben el material viral, producen una cadena de aminoácidos, un polipéptido muy extenso que es necesario cortar en lugares muy precisos para que las 18 proteínas virales comiencen su malvada actividad. Las tijeras capaces de cortar este largo polipépitido se llaman proteasas, y son enzimas que todos tenemos en el cuerpo y que el virus requiere para hacer sus proteínas funcionales. Aunque similares en actividad, las proteasas humanas son distintas en estructura a las proteasas virales. Este es un talón de Aquiles interesante de explorar.

Tratamientos

Ahora sí, revisemos algunos de los 70 tratamientos hasta ahora relevantes contra la enfermedad que nos ocupa.

Cloroquina e hidroxicloroquina

Algunas de las terapias que más hemos escuchado, especialmente por la propaganda que les ha hecho el presidente Trump, es el uso de la cloroquina, medicamento sintetizado en los laboratorios Bayer en 1934 por Hans Andersag y usado mundialmente para tratar la malaria. China y Corea del Sur han reportado que la cloroquina (Aralen) y su primo cercano y menos tóxico, la hidroxicloroquina (Plaquenil), tienen cierta efectividad para tratar COVID-19; el 17 de marzo Italia confirmó también estos hallazgos. Y aunque los estudios son preliminares y aún no contundentes, éstas sustancias, que además son bastante económicas, se están usando ya en varios países del mundo para resolver casos avanzados de pulmonía por coronavirus.

Varios protocolos de pruebas clínicas, incluyendo la iniciativa “Solidarity” de la Organización Mundial de la Salud que incluye otras sustancias también, están buscando confirmar la efectividad, dosis y seguridad de su uso. Lo que hacen estas dos sustancias es elevar el pH del interior de las células haciendo que las proteasas no puedan funcionar; su actividad enzimática en ambientes básicos disminuye, interrumpiendo la replicación del virus. Aunque muy prometedores, estos pueden tener efectos secundarios como pérdida de la vista y complicaciones cardiovasculares; por lo que es muy importante recalcar que no deben de tomarse sin supervisión médica. Ya esta semana en Nigeria se reportaron casos de intoxicación por cloroquina por la automedicación y en Arizona, Estados Unidos, una pareja consumió el aditamento para su pecera que contenía cloroquina, la señora acabando en el hospital y desgraciadamente el esposo murió.

Es fundamental entender que en la mayoría de los casos de COVID-19, 8 de cada 10 pacientes, nuestro sistema inmune es capaz de eliminar al virus sin ayuda externa; por lo que sí es importante hacer hincapié en que no debemos tomar medicinas que no requerimos, ni vaciar los anaqueles de las farmacias poniendo en riesgo el abasto de estos medicamentos donde sí se requieren, en los hospitales.

A pesar de que aún los estudios son preliminares y no ha funcionado en todos los estudios, ante el esperanzador escenario, la empresa israelí Teva donará a Estados Unidos 6 millones de tabletas de hidroxicloroquina, Norvartis Sandoz anunció que regalará 130 millones para finales de mayo. Y Bayer reiniciará su producción.

Siguiendo con la estrategia de inactivar a la proteasa viral; hay grupos de investigadores, como el del doctor Nir London del Instituto Weizmann de Ciencias en Israel, que junto con el doctor Frank von Delft de la Universidad de Oxford dilucidaron la estructura tridimensional de la enzima, y con el uso de modelos computacionales están probando la efectividad de miles de sustancias para encontrar cuáles son capaces de pegarse de forma irreversible al sitio activo de la proteasa viral, haciéndola inservible.

A modo de ejemplo, pensemos que las enzimas son como pequeños “pac-man” y que estos investigadores usaron una biblioteca de miles de posibles “figuras” para hallar la que embone a la perfección en la “boca” del “pac-man”. De las opciones, ya encontraron alrededor de 60 que podrían funcionar, pero para llegar a las finalistas decidieron compartir su selección preliminar con la comunidad científica de todo el planeta y hacer un llamado a que las mentes más brillantes se enfoquen en esta importante tarea. Una forma generosa de crowdsourcing.

Una manera de hacer ciencia sin precedentes. Una apertura habitualmente no vista en el competitivo mundo de la ciencia; donde las patentes, egos e ideas innovadoras son frecuentemente los sinónimos del éxito. Pero aquí la misión es más grande, los investigadores de este proyecto buscan ayudar a la humanidad, por encima de sus posibles aspiraciones individuales.

Remdesivir

Otra estrategia para aliviar la pandemia que tardó tres meses en alcanzar los primeros 100,000 casos confirmados y que en tan solo 12 días llegó a los siguientes 100,000 pacientes; ha sido utilizar el fármaco remdesivir que la empresa Gilead Sciences sintetizó para mitigar la epidemia causada por el virus del ébola. Aunque todavía en fase 3 de las pruebas clínicas, este antiviral, ya ha sido incluido en protocolos clínicos en China, Italia, Estados Unidos y en el proyecto multinacional “Solidarity” de la Organización Mundial de la Salud. El remdesivir parece tratar con éxito al COVID-19 ya que inhibe la actividad de la ARN polimerasa viral; la enzima necesaria para hacer las nuevas hebras de ARN virales. Cuando el remdesivir interrumpe la actividad de la polimerasa, previene que las nuevas partículas de virus contengan material genético, por lo que las vuelve completamente inactivas. Sería como tener una máquina fotocopiadora que replique hojas con instrucciones escritas y que todas las hojas que salieran estuvieran en blanco. Estas hojas vacías, al no contener nada de información son incapaces de secuestrar y adiestrar a nuevas células. Se interrumpe la infección.

Otros

Otros enfoques para tratar el COVID-19 incluyen antivirales contra el HIV, que aunque menos efectivos, se están probando, en este sentido esta el lopinavir junto con ritonavir de AbbVie; por otro lado, el fármaco Actemra de Roche cuya función es inhibir la tormenta de citosinas que agrava las condiciones clínicas de los pacientes puede ser un tratamiento exitoso; también, se está probando el uso de células madre mesénquimas capaces de diferenciarse con la esperanza de generar una mejor respuesta del sistema inmune; además, hace unos días un grupo en Stanford confirmó la posible edición de genes virales con la técnica conocida como CRISPR como estrategia génica para modificar el virus.

Hace unos días se comenzó a mencionar el uso de la azitromicina, antibiótico generalmente usado para eliminar bacterias, y que un doctor en Francia, Didier Raoult, reportó 100% de efectividad al combinarse con hidroxicoloroquina. La ventaja extraordinaria de esta noticia es que ambos compuestos se encuentran fácilmente en el mundo, su seguridad ha sido probada, y son de bajo costo. Esperemos en unas semanas tener más datos confirmatorios de este dúo terapéutico, sería una esperanzadora solución.

Por último, no es de sorprenderse, que al haber iniciado en China la epidemia, entre los 508 protocolos activos de tratamientos clínicos, existen algunos que involucran remedios de medicina tradicional china.

Importante mencionar que hasta el momento no se ha comprobado que el uso de algún suplemento mejore a los pacientes con COVID-19, por lo que los expertos siguen recomendando no ingerirlos en grandes cantidades porque en sí conllevan efectos secundarios.

Sin embargo, en Estados Unidos se ha reportado un incremento de 146% de ventas de vitamina C, 255% en las de zinc, 415% en las de saúco (edelberry) y 122% en las de Echinacea.

Todo el mundo atento, ganando tiempo en las cuarentenas y estrategias de aislamiento, con la esperanza de tener un tratamiento efectivo, con algún compuesto conocido o nuevo, o bien, de contar con una vacuna que nos haga a todos resistentes. Así la humanidad guardada en sus casas en la espera de una cura segura y fácil de distribuir ó una forma artificial y efectiva de hacernos inmunes.

La tarea tiene a los científicos del mundo pensando en conjunto, en comunicación continua con los héroes cotidianos; con los médicos y enfermeras que procuran a los pacientes, todos los días, a cada minuto, en los hospitales y laboratorios de todo el mundo.

El miedo

Como ciudadanos a la expectativa vale la pena obedecer el aislamiento para prevenir el contagio con la idea de no saturar a nuestros servicios de salud; entre más nos tardemos en enfermarnos mayor es la posibilidad de tener disponible el tratamiento ideal. Lo más importante en estos momentos es informarse y no seguir recomendaciones basadas en mitos, entender de forma racional lo que estamos viviendo. Tener paciencia y la mejor actitud física y mental. Como dijo Daniel Defoe, autor de Diario del año de la peste, “el miedo al peligro es diez mil veces peor que el peligro mismo”. ¡Cuidémonos!

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