Carol Perelman/ Las pruebas serológicas: un semáforo en la epidemia

Enlace Judío México e Israel – Hemos escuchado que la forma de salir del encierro será haciendo pruebas a la población para buscar quién ha estado ya en contacto con el coronavirus y posee anticuerpos que lo hagan inmune a una segunda infección.

Se escucha lógico y sencillo. Pero no lo es. Para tener el semáforo en verde y que la gente salga con confianza, las suposiciones implícitas en torno a las pruebas serológicas deben de resultar ser ciertas.

Para que las pruebas serológicas, o inmunológicas, funcionen como “permiso de salida” deben cumplir con tres condiciones. Primero, deben ser veraces y no arrojar resultados dudosos; segundo, tienen que estar disponibles para ser aplicadas a un amplio número de personas; y tercero, quien resulte positivo por poseer anticuerpos, tenga como garantía una inmunidad efectiva y duradera, que lo proteja contra una reinfección. 

Pedir no cuesta nada. Pero aún los científicos e instituciones de salud no están seguros de que las pruebas serológicas puedan garantizar estas tres cuestiones. Sin embargo, son la única forma de otorgar certeza a la población, de dar una genuina autorización para romper los encierros, regresar a los trabajos, salir a las escuelas, activar la economía. Sin ellas, no habría confianza, continuaríamos a ciegas. Debemos comprender los bemoles para buscar la forma de usarlas, encontrar cómo prender el semáforo de la pandemia, y buscar esa ansiada luz verde.

Exploremos aquí las aristas: veracidad, disponibilidad e inmunidad a largo plazo.

Anticuerpos, aniquiladores de virus

Una persona que entra en contacto con el virus, sea asintomática o desarrolle la enfermedad de COVID-19, genera anticuerpos de defensa que en la mayoría de los casos, acaban por eliminar la infección. A grandes rasgos así progresa éste, y prácticamente todos los virus que nos infectan. Debido a que nuestro cuerpo es capaz de resolver por sí mismo la infección de casi todos los virus, la búsqueda de antivirales es el área menos desarrollada de la investigación científica clínica.

La forma en que el cuerpo acaba con el virus es activando al sistema inmunológico, que genera un abanico de mecanismos de defensa. Entre ellos está la producción de unas proteínas específicas que bloquean con éxito al patógeno; los anticuerpos, conocidos como inmunoglobulinas (Ig). Los primeros anticuerpos en aparecer se llaman IgM, y unos días después, se producen los que permanecen de reserva, llamados IgG o de memoria. La presencia de IgM y/o IgG en la sangre es evidencia de que la persona estuvo en contacto con el nuevo coronavirus.

Anticuerpos en la memoria

Idealmente, los anticuerpos capaces de eliminar al virus permanecen en la sangre y previenen nuevas infecciones. Así, a lo largo de nuestra vida, vamos coleccionando anticuerpos según el contacto que, desde que nacemos, tenemos con distintos patógenos. La inmunidad permanente sucede en enfermedades como la hepatitis A o la varicela, en las cuales quien ya las sobrevivió queda inmune para siempre y no puede volver a contraerlas; si llegaran a entrar en contacto con el virus que las ocasiona, los anticuerpos de memoria los eliminan.

Pero no siempre sucede así. No siempre los anticuerpos nos protegen de una reinfección. Esta falla se puede deber a que los anticuerpos que se producen no son de buena calidad o porque el virus cambia constantemente y cuando se presenta una segunda vez, requiere una nueva batería de anticuerpos para inactivarlo, los antiguos no lo reconocen. Ejemplos de estas dos situaciones lo vemos con el tétanos, que crea una inmunidad débil y para la cual requerimos refuerzos de la vacuna constantemente, y con el virus de la influenza, el cual sufre mutaciones año con año, por lo que los anticuerpos generados no protegen para una reinfección. 

Aún llevamos poco tiempo para saber si los anticuerpos que se producen como respuesta al nuevo virus SARS-CoV-2 son robustos y de larga duración. Pero hay cierta evidencia para confiar en ello. Por un lado, quienes tuvieron el virus SARS en 2002, un primo similar al virus actual, aún presentan inmunidad. Y por otro, hasta el momento no ha habido ningún caso de reinfección, han habido casos de personas que recaen, pero los médicos aseveran que es parte del mismo cuadro, no de una reinfección. Sin embargo, aún la inmunidad a largo plazo a COVID-19, es terreno incierto: apenas llevamos 130 días de conocerlo.

Anticuerpos como terapia

Por otro lado, los anticuerpos son proteínas sumamente específicas que el cuerpo hace según la forma de cada patógeno. El que sean hechos a la medida los hace muy efectivos. Tal como una pieza de rompecabezas, los anticuerpos embonan en el antígeno viral a la perfección.

Es por ello que en muchos países se ha usado con éxito una técnica de hace más de 100 años: el tratamiento de pacientes con COVID-19 severo con plasma de quienes ya se han recuperado. Pero para ello, se revisa una sección de la sangre, de sobrevivientes, se confirma la existencia de anticuerpos a través de una prueba serológica de laboratorio y se administran como terapia a pacientes aún en estado crítico. 

Anticuerpos de laboratorio

Incluso, debido a que son tan efectivos para bloquear al virus, hay laboratorios de biotecnología desarrollando anticuerpos sintéticos que podrían servir para inactivar al virus rápidamente en una persona enferma o de alto riesgo. Hace unos días, Israel anunció el diseño de anticuerpos específicos listos para patentarse y entrar en pruebas clínicas. Regeneron podría tener su mezcla de anticuerpos lista para probar en pacientes en junio. Por su parte AstraZeneca, Eli Lilly, y otros, están encaminados hacia el desarrollo de tratamientos a base de la biotecnología de anticuerpos. Tratamiento muy prometedor.

Ya conociste a los anticuerpos y su utilidad. Ahora, ¿cómo encontrarlos a través de las pruebas?

No es prueba diagnóstica

Las pruebas serológicas o inmunológicas, que todos queremos comenzar a usar, buscan la presencia de anticuerpos naturales. De hallarlos, son una evidencia de que la enfermedad COVID-19 se está resolviendo, que ya quedó superada o bien que estuvimos en contacto con el virus y nunca nos enfermamos, fuimos asintomáticos. Estas pruebas no buscan la presencia directa del virus, por lo que no sirven para diagnóstico de COVID-19. Las únicas pruebas aceptadas mundialmente para diagnosticar COVID-19 siguen siendo las pruebas moleculares por RT-PCR, que aunque no son 100% certeras, detectan la presencia de partículas virales mediante la extracción y medición de su ARN. Siguen siendo el estándar de oro.

Ahora sí, la prueba serológica

Buscar anticuerpos naturales específicos, en teoría, es relativamente sencillo. Los científicos colocan el antígeno, en este caso una parte del virus que funciona como si fuera un imán, y adicionan la sangre del paciente para detectar si el anticuerpo esta presente y se pega o no al antígeno. Si sí se pega, el resultado es positivo, indicando la existencia de anticuerpos, que hubo unión específica de anticuerpo y antígeno, que embonaron las piezas. Esta prueba puede realizarse usando los kits comerciales de pruebas rápidas, similares a las de embarazo, cuyo resultado habla de presencia, no de cantidad. Estos kits tienen la ventaja de que arrojan resultados en minutos, usando una gota de sangre o saliva.

También, la prueba serológica que busca anticuerpos puede hacerse en laboratorios de análisis clínicos a través de técnicas mas complejas, llamadas ELISA y CLIA, las cuales son bastante específicas pero que demoran un par de horas. En éstas, además de indicar la existencia de anticuerpos, se reporta también la cantidad encontrada: el título. Por último, y también en un laboratorio, se pueden buscar anticuerpos por neutralización, donde se agrega suero del paciente a cultivos celulares virales para observar la inhibición del virus.

Cualquiera de estas cuatro herramientas pueden ser usadas para encontrar anticuerpos. 

Sensibilidad y Especificidad

Tal cual indica la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, el éxito de estas pruebas serológicas depende de la sensibilidad, la habilidad de encontrar los anticuerpos (positivos verdaderos), y de la especificidad, la capacidad de hallar a quienes no tienen los anticuerpos (negativos verdaderos). Sin embargo, el gran problema es que los kits, que son sencillos de realizar, baratos y rápidos de leer, están arrojando gran cantidad de falsos negativos.

Un estudio reciente de la Universidad de Stanford, donde cotejaron 14 kits de pruebas serológicas, encontró que solamente 3 daban resultados confiables; y de esos tres, solo un kit tuvo sensibilidad del 100%. Incluso, la Casa Blanca comentó en la necesidad de hacerse las pruebas serológicas con kits de dos marcas distintas para aumentar la probabilidad de tener resultados acertados. Importante identificar los kits rápidos más certeros. Queremos construir confianza para salir del encierro ostentando una luz verde en el semáforo. 

Agencias reguladoras

Debido a que la oferta de pruebas serológica es enorme, y como vimos, la mayoría no son confiables, la FDA aseguró que tendrá una mayor vigilancia y exigió a los comercializadores someterlas a autorización. En Estados Unidos, de los kits de pruebas rápidas se ha autorizado solamente la de Cellex (con sensibilidad de 93.8% y especificidad de 95.6%), ChemBio (que no reportó valores) y Autobio (con sensibilidad de 95.7% para IgM, 99% para IgG y especificidad de 99%).

Estados Unidos también ha aprobado a laboratorios clínicos para realizar las pruebas por las técnicas de ELISA y CLIA. Sin embargo, y a pesar de la premura, por lo pronto, en México, la COFEPRIS y el InDRE no han autorizado el uso de pruebas serológicas debido a que “su valor predictivo positivo es bueno (pueden servir para confirmar) pero su valor predictivo negativo es bajo (no deben ser usadas para descartar un caso)”. De hecho el InDRE duda de la especificidad e indica que un resultado positivo en los kits serológicos puede deberse a la infección previa de coronavirus que dan gripas comunes, no al nuevo coronavirus.

A pesar de ello, la importancia de aceptar el uso de estas pruebas no sólo radica en detectar quién es inmune, sino también en la posibilidad de usar plasma de pacientes recuperados para tratar a los enfermos. Necesitamos al menos comenzar a prender el semáforo, aunque por el momento nos dé rojo, y algunos tintes de amarillo, pero sin él no tendremos información. Saldríamos del encierro a ciegas.

El tiempo tiene que ver

Pero es que no sólo hay un problema con la falta de aprobación, de la sensibilidad y especificidad de los kits, sino que también hay que saber cuándo aplicarlos y cuándo hacerse la prueba inmunológica. El cuerpo comienza a producir los anticuerpos de respuesta rápida (IgM) aproximadamente siete días después de su primer contacto con el virus, teniendo un pico al día 14 y decayendo hacia el día 21.

Por su parte, los anticuerpos de memoria (IgG) se generan a partir del día 14 llegando a niveles altos a partir del día 23 y manteniéndose en niveles de reserva, esperemos que permanentemente. Es por ello que el momento para aplicar una prueba que busca anticuerpos debe ser como mínimo a los 7-10 días de contagio. La información que arroja varía según cuando se realiza la prueba. Es importante considerar esto al leer los resultados.  Evidentemente una prueba serológica sale negativa al inicio de la infección.

Monitor epidemiológico

Sabemos que la mayoría de las personas que entran en contacto con el nuevo coronavirus no desarrollan la enfermedad COVID-19, quedan asintomáticos. Es por ello que para dejar salir a la población y regresar a las calles, se deben de aplicar estas pruebas no sólo a quienes estuvieron enfermos sino a un gran número de personas, para entender qué tanta inmunidad adquirió ya la población, visualizar si una población ya ha alcanzado niveles de inmunidad de rebaño que puedan ir reduciendo la velocidad de propagación del virus.

A modo de experimento, hace unas semanas la ciudad de Nueva York decidió aplicar 3,000 pruebas serológicas aleatorias a personas sanas que salían a hacer compras de comida durante su encierro obligatorio. El estudio mostró que una de cada cinco personas tuvieron el virus sin haberse dado cuenta. Con ello, se reforzó lo que ya sabíamos: que la facilidad de transmisión del virus es alta y que en la mayoría de los casos no provoca enfermedad. Pero también que para Nueva York aproximadamente 2.7 millones de sus habitantes ha tenido el virus sin saberlo. 

Pasaporte de inmunidad

Claro que nos fascinaría a todos poder aplicar la prueba rápida y salir positivos sin haber tenido síntomas, tener así el “permiso”, o como algunos países proponen, el “pasaporte inmunológico” para poder regresar a nuestra vida normal, reactivar la economía.

Sin embargo, la Organización Mundial de la Salud se ha pronunciado al respecto, pidiendo que los países no emitan estos “pasaportes” para no motivar a que la gente quiera exponerse al virus para contagiarse de forma voluntaria y apresurar la obtención el “pasaporte de inmunidad”. La idea de querer adquirir inmunidad lo antes posible es riesgosa por muchas razones.

Si logramos contagiarnos lo menos pronto posible quizás para entonces dispongamos de un mejor tratamiento, con mejores pronósticos; incluso, evitando estar en fase 3 para encontrar espacio en los hospitales si llegáramos a necesitar. Además, el tiempo quizás atenúe al virus, y nuestra paciencia logre que la sociedad adquiera inmunidad de rebaño y no tengamos nunca que contagiarnos. Finalmente, no sabemos cómo transitará el coronavirus en nuestro cuerpo; cada quien lo enfrenta de modo diferente. Mejor protegernos y evitarlo en la medida de lo posible.

Decisiones de salud pública

Lo que sí, es que, mientras logramos mejores pruebas serológicas que nos aseguren un mejor mapa de la epidemia, existe una genial idea, que países como Holanda han implementado. La iniciativa aprovecha que, aunque el coronavirus es un virus principalmente respiratorio, sí pasa por el tracto gastrointestinal. Por ello, hacen mediciones en los desagües para constantemente conocer la concentración de carga viral en la población.

Así, tomando muestras de las aguas negras de una ciudad, se podrá entender qué tanto virus está circulando. Si la carga va en aumento, los gestores de salud pública tendrán que aplicar de nuevo medidas de mitigación para controlar el contagio. Sin embargo, una caída en la concentración viral es evidencia de un exitoso control de la epidemia. Esta estrategia podría servir como termómetro epidemiológico para los tomadores de decisiones.

Esperemos pronto podamos encender el semáforo de la pandemia en México, apostar por las pruebas serológicas rápidas para recuperar la confianza y salir finalmente de nuestras casas. La idea, es regresar a la normalidad con información, reactivar la economía sin tener que volver a cerrar. Para ello, debemos evitar el tanteo, hacerlo sin especular. No podemos pasarnos el rojo.

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