Hay al menos dos variantes “mexicanas” del SARS-CoV-2. ¿Qué sabemos de ellas?

Enlace Judío México e Israel – La doctora Angelica Cibrián Jaramillo y su equipo detectaron en México dos variantes locales. Además, una mutación presente en casi todas las variantes que circulan en este país podría estar relacionada con una mayor letalidad del virus, según estudios preliminares. 

“Tenemos una combinación de mutaciones de preocupación y de interés, que forman un linaje que no habíamos detectado en ningún genoma a nivel mundial”, dijo la doctora Angélica Cibrián Jaramillo, especialista en Evolución Genómica y Genética de Poblaciones, en una entrevista realizada por Carol Perelman para Enlace Judío.

Una de estas variantes, dijo la especialista, es muy cercana a la famosa variante “brasileña” P.2. “Pero en nuestros datos, que son específicamente de Jalisco, este linaje tiene (además de la mutación que ya conocemos, la E484K, que sabemos que es de preocupación, y la V1176…), un cambio en R190M, o sea, hay un cambio de arginina a metionina, y esto la distingue de la P1, que tiene la R190S, y la hace única en el mundo.”

Esta variante, a la que los científicos mexicanos llaman provisionalmente “P.3.” ha sido encontrada solamente en el estado de Jalisco. “Todavía falta ver, con datos subsecuentes y más genomas, si va a ser alta en frecuencia en el resto de México, conforme lleguen (a estudio) genomas nuevos de otras partes de México, o va a desaparecer y solamente fue una adaptación temporal a Jalisco.”

Otra variante, sin embargo, ha logrado prevalecer y esparcirse mucho más ampliamente. “Tenemos la confirmación de un linaje que ya se había mencionado desde febrero, que es el B.1.1.519, y también, en alguna literatura previa, también lo llaman como B.1.1.222. Y este linaje es muy interesante porque tiene tres mutaciones que nos parecen de interés y una que es de preocupación.”

Se trata de una mutación “que es contigua a 477, que ya se tienen algunos datos preocupantes en cuanto a su posible impacto epidemiológico, y la combinación de estas tres mutaciones para este linaje sí es inusualmente frecuente, es muy alta en México, en comparación al resto del mundo. Entonces, esta propiamente, ya podemos hablar de una variante mexicana. Está evolucionando sobre todo aquí en México.”

Las mutaciones que definen a esta variante como linaje, dijo la investigadora del Cinvestav, “están en la región de la espiga, y como sabemos, estas mutaciones están asociadas a la evasión de la respuesta inmune de los humanos. Entonces tiene, más que (mayor) transmisibilidad (que está por verse si también existe, porque es tan frecuente que no es descabellado que también esté asociado a eso), una clara asociación con la formación de la espiga y con cómo se va a pegar hacia los humanos, que tiene que ver con la respuesta inmune.”

Respecto a cómo esas mutaciones podrían favorecer el éxito del virus (en detrimento nuestro), la investigadora principal de Genómica Ecológica y Evolutiva de LANGEBIO explica: “Estamos especulando que la conformación de la estructura tridimensional de la proteína lo que hace es que le confiere estabilidad a la secuencia continua, que es la 477.”

Estabilidad, aclara, “no necesariamente es bueno (para el virus) porque la flexibilidad le permite adaptarse a diferentes hospederos, eventualmente, a largo plazo. Pero en este caso sí es muy bueno porque puede ser que se pegue mejor a la C2.”

Estudios clínicos posteriores podrían confirmar o descartar que estas mutaciones hagan que el virus sea más contagioso, más virulento o más elusivo para el sistema inmune. Por eso, “hay que comenzar a darle seguimiento a esta variante, ya como B.1.1.519, con estas mutaciones, y asociarlo con los datos clínicos.”

Esta primera variante “mexicana” “ya se había reportado en Oaxaca en 2020 (…), y el análisis de nuestros genomas son de San Luis Potosí, de Jalisco y de Guanajuato, y ahí sí ya la confirmamos en frecuencias bastante altas. Entonces, suponemos que va a aparecer conforme acumulemos genomas de todo el país, que es lo que estamos haciendo como grupo de vigilancia genómica nacional.”

Pandemias paralelas

Las constantes mutaciones en el genoma del SARS-CoV-2 también podrían revestir un peligro para el éxito de la ambiciosa campaña mundial de vacunación que se ha emprendido, y que avanza sobre todo en los países más ricos.

“Conforme surgen linajes como este, con mutaciones que creemos que van a tener un impacto, o en la gravedad o en la transmisibilidad, estamos ante una serie de ‘pandemias en paralelo’, cada una con su propia trayectoria. Entonces, si una vacuna se aplica en una región cuya trayectoria disminuye la eficacia de la vacuna, pues vamos a tener un resurgimiento de la pandemia.”

Es decir, las vacunas podrían ser menos efectivas contra ciertas variantes. Por eso, dice Cibrián Jaramillo, estamos jugando una especie de juego con fichas de colores: el reto es hacer coincidir cada vacuna con la variante más prevalente en cada territorio.

Es también una carrera contra el tiempo. Hasta ahora, todas las vacunas aprobadas por emergencia en el mundo parecen conservar su efectividad contra todas las variantes conocidas del virus, pero eso podría cambiar si el virus muta más radicalmente o lo hace en áreas específicas que le permitan eludir la inmunidad provocada por las vacunas.

El enigma de los asintomáticos y una posible respuesta

Otro de los hallazgos de Cibrián Jaramillo y su equipo, aunque preliminar, arroja una posible luz sobre uno de los misterios mejor guardados por el virus que ha puesto de cabeza al mundo: ¿por qué hay tantos portadores asintomáticos? ¿Por qué algunas personas se agravan y otras ni se enteran que se infectaron? La respuesta podría (y solo podría) estar en una mutación de la que hasta ahora no hemos hablado.

El equipo combinó herramientas filogenéticas (estudio de la evolución genética del virus) con un análisis de genética de poblaciones, “y este análisis es ligeramente distinto porque ahí lo que buscamos es ver cómo está la distribución de las frecuencias de las mutaciones del virus en la población, ya de una manera más fina.”

El estudio se centró en un número reducido de pacientes de Guanajuato, y aunque por el tamaño y ubicación de la muestra no puede considerarse concluyente, sí halló indicios de una mayor prevalencia de cierta mutación del virus en pacientes graves.

“Con ese análisis de genética de poblaciones encontramos que había diferencias en las frecuencias de esas variantes (…) entre sintomáticos y asintomáticos. Y cuando hicimos la estadística para ver qué región del genoma hacía que existiera esa diferencia, encontramos la mutación en la nucleocápside del virus; esto no es en la espiga sino en la base que sostiene la espiga, la mutación S194L, que es un cambio de serina a leucina.

“Nos pareció interesante ver que había una mutación muy puntual, que explicaba la diferencia entre estas dos categorías (pacientes asintomáticos y sintomáticos). Entonces, tomamos esta mutación, la analizamos con el contexto filogenético tanto dentro de México como México comparado con el resto del mundo, y fue una gran sorpresa ver que está en casi todos los genomas mexicanos y muchos de un linaje de Asia. Y nada más. Y no existe en ningún otro lado, dados los datos que hay públicos hasta la fecha.”

La mutación en cuestión sería una convergencia, “pues surge en estos dos lugares del mundo independientemente, y hay un estudio preliminar en la India, de datos de la India, donde hacen una asociación con mortalidad asociada específicamente a S194L.”

Se trata de la misma mutación que se encontró en una población de visones en Dinamarca, en junio de 2020. Según la experta, es posible que esta mutación le haga más fácil al virus “saltar” de una especie a otra. Y aunque todavía hace falta hacer muchos otros estudios para saber cómo, es posible que sea parte de las causas que hacen algunas personas infectadas sufran cuadros severos e incluso letales.

“También tiene un impacto en la manera de cómo hacemos las pruebas de antígenos, que se basa en proteínas de la nucleocápside, y si hay mutaciones importantes en la nucleocápside, puede ser que la prueba de antígenos no funcione“, y que arroje falsos negativos.

Mexstrain

Seguir la trayectoria evolutiva del virus es un trabajo colosal. Se realiza simultáneamente en todo el mundo y sus hallazgos se registran en plataformas como Nextstrain. Sin embargo, científicos mexicanos como Angélica Cibrián pensaron que era necesario contar con una herramienta propia, que les permitiera acceder a datos más importantes para la comprensión de lo que ocurre en este país. Así crearon Mexstrain.

“Es un trabajo en consorcio con colegas de la unidad de Irapuato del CIMAT y de LANGEBIO. Entonces, esto de Mexstrain en particular, es la idea del doctor Luis Delaye (…) y la idea es no solamente utilizar Nextstrain, que es la herramienta que se usa para todo, prácticamente, sino hacer una base de datos local, ya un poco más refinada, y dependiendo la pregunta que uno quiere contestar.”

El trabajo detectivesco del equipo de Cibrián pretende responder a preguntas como las que hemos adelantado unos párrafos arriba. Las respuestas pueden no ser las mismas en una región del mundo que en otra. Así lo explica nuestra entrevistada:

“El problema de Nextstrain es que hay muchos genomas, ya ha miles de genomas disponibles pero son filtrados con ciertos criterios acorde con Nextstrain. Y a veces uno quiere tener una referencia específica. Por ejemplo, esto de la India. Si yo quiero ver el contexto de la India para mi variante 194, si nada más lo hago en Nextstrain, puede ser que Nextstrain nada más escogió los genomas que no la traen.”

En cambio, Mexstrain “permite seleccionar un grupo de genomas ya para contestar estas preguntas específicas y darte un contexto mucho más sólido para los análisis filogenómicos. Y esto está disponible en un website para todos. Es una herramienta muy útil para preguntas filogenéticas.”

Mientras el virus siga circulando por el mundo, infectando a millones simultáneamente, seguirá mutando. Cada nueva mutación, cada nuevo conjunto de mutaciones, representa un nuevo enigma, un nuevo conjunto de preguntas que los científicos como Cibrián intentarán descifrar para, a fin de cuentas, ganar esta guerra que ha costado más de tres millones de vidas humanas.

“La vigilancia genómica, el ejercicio de analizar genomas para ver su historia evolutiva, conforme (los virus) van cambiando ante nuestros ojos, literalmente, es muy importante porque te da el indicio, te da la información preliminar que se requiere para, ahora sí, ya hacer los estudios clínicos de manera dirigida. Pero sin esos estudios adicionales, epidemiológicos o clínicos, la genómica se queda en una linda narrativa y ciencia básica muy importante pero no se aterriza a las acciones que necesitamos como población.”

Mejores tratamientos, mejores vacunas, mejores formas de prevención… Las armas que utilicemos para ganar esta guerra dependerán de qué tanto conozcamos al virus y a sus distintas variantes.

“Una idea muy interesante sería tener una vacuna ‘multivariante’. Por ejemplo, en las de ARN mensajero: que ya tuvieras los ARN mensajeros de las distintas variantes en una sola vacuna. Eso sería muy interesante desde un punto de vista de desarrollo. Para no tener que estar renovando cada vez.”

Por ahora, y seguramente todavía por un largo tiempo, el uso correcto del cubrebocas, el distanciamiento social y la ventilación adecuada de espacios cerrados seguirán siendo nuestras mejores herramientas para combatir a todas las variantes del temible SARS-CoV-2.