La investigación de Cedars-Sinai es la primera en descubrir cambios en la córnea relacionados con enfermedades y proponer posibles enfoques terapéuticos para corregir la curación de heridas en personas con diabetes.
Investigadores de Cedars-Sinai han aportado nuevos conocimientos sobre cómo la diabetes retrasa la cicatrización de heridas en el ojo, identificando por primera vez dos cambios en la córnea relacionados con la enfermedad.
Los hallazgos, publicados en la revista Diabetologia, revisada por pares, también identificaron tres vías terapéuticas que revirtieron estos cambios y restauraron parcialmente la función de curación de heridas de la córnea, un descubrimiento que en última instancia podría informar nuevos tratamientos para la diabetes.
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“Hemos descubierto que la diabetes induce más cambios celulares de los que conocíamos anteriormente”, dijo Alexander Ljubimov, PhD, director del Programa Oftalmológico del Instituto de Medicina Regenerativa de la Junta de Gobernadores de Cedars-Sinai y autor principal del artículo. “El descubrimiento no afecta la secuencia genética, pero implica modificaciones específicas del ADN que alteran la expresión genética, lo que se conoce como alteraciones epigenéticas”.
Más de 37 millones de personas en Estados Unidos (11% de la población) tienen diabetes, un trastorno sistémico que puede provocar enfermedades renales, cardíacas, amputaciones, accidentes cerebrovasculares y daños a los nervios. La mayoría de los medicamentos para la diabetes están diseñados para aumentar la tolerancia a la glucosa o suministrar la insulina agotada, pero no abordan los cambios moleculares y celulares ni sus complicaciones asociadas.
La nueva investigación también identifica por primera vez un papel importante de Wnt-5a, una proteína de señalización secretada que los investigadores consideran responsable de la curación de heridas corneales y la función de las células madre, células capaces de diferenciarse en muchos tipos de células.
“Los tratamientos actuales solo abordan los síntomas, por lo que existe una necesidad urgente de comprender los mecanismos moleculares de los problemas de cicatrización de heridas relacionados con la diabetes”, afirmó la Dra. Ruchi Shah, PhD, científica del laboratorio de Ljubimov y primera autora del estudio. “La comprensión de este nuevo mecanismo de curación de heridas regulado epigenéticamente podría conducir a tratamientos terapéuticos que podrían ayudar a los pacientes a evitar más problemas de salud ocular a largo plazo”.
Aunque gran parte de la enfermedad ocular diabética se centra en la retina, hasta el 70% de los pacientes con diabetes sufren problemas en la córnea, la superficie exterior transparente y protectora del ojo. En la diabetes avanzada, las células madre corneales se vuelven disfuncionales y la córnea se cura más lentamente y menos completamente después de una lesión o procedimientos como la cirugía de cataratas y el tratamiento con láser para la retinopatía diabética.
Para identificar los cambios epigenéticos descubiertos en este estudio (cambios que no están integrados en el genoma desde el nacimiento, sino que se introdujeron más tarde), Ljubimov y su equipo compararon células de las córneas de seis pacientes con diabetes con las de cinco donantes sanos. Descubrieron que en las córneas de los pacientes con diabetes, el producto proteico del gen WNT5A estaba reprimido. Además, en muestras de diabéticos encontraron un aumento en el microARN que inhibe WNT5A.
A continuación, el equipo de científicos indujo heridas en las células corneales en cultivo y en cultivos de órganos corneales, y probó tres intervenciones diseñadas para normalizar la expresión de la proteína Wnt-5a. Agregaron la proteína Wnt-5a directamente; introdujeron un inhibidor de la metilación del ADN, originalmente aprobado para tratar el cáncer; y se dirigieron a los niveles de microARN con un nuevo enfoque de terapia génica utilizando un compuesto a nanoescala. El equipo desarrolló el compuesto, que utiliza moléculas sintéticas para bloquear el microARN, como sustituto de una terapia génica viral que resultó tóxica para las células madre.
Los tres métodos terapéuticos, en muestras de diabéticos, estimularon la producción de marcadores de células madre y mejoraron la regeneración de tejidos, acelerando la cicatrización de heridas.
“Las terapias novedosas para revertir los efectos epigenéticos podrían mejorar la función corneal y también pueden resultar significativas en otras complicaciones de la diabetes”, comentó el Dr. Clive Svendsen, PhD, director del Instituto de Medicina Regenerativa de la Junta de Gobernadores y coautor del estudio. “Este trabajo ciertamente ayuda a hacer avanzar el campo”.
Los investigadores seguirán analizando sus datos para comprender mejor los mecanismos de WNT5A y otros genes relacionados con la cicatrización de heridas. También están estudiando una terapia combinada para apuntar a la metilación del microARN y del ADN con la esperanza de normalizar más completamente la cicatrización de heridas al aumentar la proteína Wnt-5a.
“Nuestro objetivo es desarrollar fármacos tópicos de liberación sostenida para la curación de heridas corneales”, dijo Ljubimov. “Los medicamentos aprobados por la FDA [por sus siglas en inglés Administración de Alimentos y Medicamentos] y que podrían aplicarse fácilmente pueden ser uno de los enfoques más prometedores para terapias futuras efectivas”.
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