En un nuevo estudio, investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias han descubierto que una proteína desempeña un papel clave en la regeneración de neuronas adultas en el sistema nervioso periférico, según Weizmann Wonder Wander.
Una proteína que facilita la reparación de las células nerviosas en el sistema nervioso periférico podría algún día apuntar a tratamientos para enfermedades neurodegenerativas
Al igual que a un gekko al que le vuelve a crecer una cola rota, nuestro sistema nervioso periférico sabe cómo regenerar las ramas de sus células después de una lesión. Lamentablemente, las células de nuestro sistema nervioso central (nuestro cerebro y médula espinal) son mucho más limitadas en lo que respecta a la regeneración. En consecuencia, las enfermedades que provocan la degeneración y muerte de las neuronas del cerebro, como el Alzheimer, el Parkinson y la ELA, son irreversibles e incurables. Entonces, ¿qué tiene el sistema nervioso periférico, que conecta nuestro cerebro y nuestra médula espinal con los demás órganos, que le da el poder de regenerarse tan fácilmente? En un nuevo estudio, investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias han descubierto que una proteína, que antes se sabía que se expresaba sólo durante el desarrollo embrionario, desempeña un papel clave en la regeneración de neuronas adultas en el sistema nervioso periférico.
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Cuando las células embrionarias se diferencian en células nerviosas adultas, los niveles de una proteína llamada PTBP1 disminuyen drásticamente, y se cree que esta caída es clave para su transformación en neuronas. Estudios anteriores incluso han demostrado que al completar el proceso de diferenciación, las neuronas adultas del sistema nervioso central dejan de producir PTBP1. En los últimos años, estos hallazgos han inspirado a grupos de investigación a intentar replicar el proceso en el laboratorio reduciendo el nivel de PTBP1 en células que no son neuronas, en un intento de convertirlas en neuronas adultas. La esperanza era que este enfoque pudiera utilizarse para crear nuevas neuronas en el cerebro de personas con enfermedades neurodegenerativas.
(de izquierda a derecha) Pierluigi Di Matteo, Prof. Mike Fainzilber, Dra. Ida Rishal, Philip Freund, Dra. Agostina Di Pizio, Dra. Nataliya Okladnikov y Dra. Reinat Nevo
Para sorpresa de todos, ahora resulta que la proteína PTBP1 no se expresa exclusivamente en células embrionarias indiferenciadas; también se expresa en neuronas adultas del sistema nervioso periférico. Ése es el hallazgo de un nuevo estudio dirigido por la becaria postdoctoral Dra. Stefanie Alber y el estudiante de doctorado Pierluigi Di Matteo en el laboratorio del Prof. Mike Fainzilber en los Departamentos de Ciencias Biomoleculares y Neurociencia Molecular del Weizmann.
Los investigadores hicieron su descubrimiento completamente por casualidad, mientras estudiaban los procesos en el nervio ciático del ratón, que recorre la pierna hasta el pie. El objetivo original del estudio era localizar las moléculas que regulan la producción de una proteína completamente diferente, KPNB1, una “camioneta de correo” responsable de entregar la mayoría de los mensajes desde las ramas distantes de la neurona al núcleo. Entre sus otras funciones, KPNB1 es responsable de avisar al núcleo cuando una extensión nerviosa está dañada, para que la célula pueda empezar a regenerarla.
Pero antes de que las furgonetas de correo KPNB1 puedan comenzar a enviar mensajes desde las ramas nerviosas al núcleo, las moléculas de ARN mensajero que contienen instrucciones para la fabricación de estas furgonetas deben enviarse en la dirección opuesta, desde el núcleo a las ramas. En el camino hacia su destino, o cuando llega, otras moléculas pueden unirse al ARN mensajero, ralentizándolo o acelerándolo y controlando así cuántas furgonetas de correo se producen y a qué ritmo. El sorprendente descubrimiento del nuevo estudio fue que PTBP1 no sólo está presente en las células adultas, sino que también se une muy bien al ARN mensajero de la furgoneta de correo. Pero, ¿cómo afecta la PTBP1 a la función y la regeneración de las neuronas, si es que afecta a alguna?
Dra. Stefanie Alber
Para responder a esa pregunta, los investigadores estudiaron la respuesta de las neuronas ante una lesión. Descubrieron que tres días después de la lesión, los niveles de PTBP1 en la célula comenzaron a aumentar, alcanzando su nivel más alto después de una semana. Los científicos también vieron que a medida que estos niveles aumentaban, las células de las ramas nerviosas comenzaban a regenerarse. Una secuenciación de las moléculas de ARN mensajero unidas a PTBP1 después de una lesión reveló que la proteína se unía no sólo a las moléculas de ARN de la furgoneta de correo sino también a moléculas de ARN que codifican otras proteínas que desempeñan funciones en la regeneración de las células nerviosas. Una de estas proteínas fue RHOA, una importante molécula de control tanto en el proceso de diferenciación como en la regeneración celular, que actúa como un interruptor de “apagado” que inhibe el crecimiento celular.
Para continuar investigando el papel de PTBP1 en células adultas, los investigadores lo silenciaron en esas células mediante ingeniería genética. Como resultado, hubo una reducción en la regeneración de las células nerviosas involucradas en la transmisión de sensaciones de dolor en el sistema nervioso periférico. El equipo también descubrió que silenciar la expresión de PTBP1 aumentaba la sensibilidad a los estímulos mecánicos y al calor.
Neuronas sensoriales perifericas en una placa de laboratorio, antes (izquierda) y despues (derecha) de la lesion. Las neuronas que hacen que la proteina PTBP1 (arriba) vuelvan a crecer sus ramas de manera mucho mas efectiva despues de la lesion que las neuronas con una expresion reducida de PTBP1 (abajo)
Para obtener una comprensión más profunda de cómo PTBP1 afecta la regeneración neuronal, los investigadores observaron cómo influye en el interruptor de “apagado” de RHOA. Descubrieron que PTBP1 reprime la producción de este interruptor de control en las ramas de las células nerviosas, permitiéndoles así crecer y regenerarse. Todos estos hallazgos sugieren que la producción de PTBP1 en las células nerviosas periféricas favorece su regeneración eficiente, a diferencia de lo que ocurre en las neuronas del sistema nervioso central.
“Decenas de millones de personas en todo el mundo padecen enfermedades que provocan la degeneración y muerte de las neuronas cerebrales”, afirma Fainzilber. “Para entender por qué el sistema nervioso central falla en sus intentos de regenerarse después de una lesión, primero debemos comprender la regeneración exitosa del sistema nervioso periférico. Nuestro nuevo estudio identificó una proteína clave en el proceso de regeneración de las neuronas periféricas. Ahora podemos continuar examinando si limita las capacidades regenerativas del sistema nervioso central y cómo”.
Según la Organización Mundial de la Salud, 55 millones de personas en todo el mundo padecen demencia, principalmente debido al Alzheimer, y 8,5 millones padecen Parkinson, otra enfermedad neurodegenerativa común.
También participaron en el estudio: Dra. Agostina Di Pizio, Philip Freund, Dr. Nicolas Panayotis, Dra. Letizia Marvaldi, Dra. Ella Doron-Mandel, Dra. Nataliya Okladnikov y Dra. Ida Rishal de los Departamentos de Ciencias Biomoleculares y Neurociencia Molecular de Weizmann; el Dr. Reinat Nevo del Departamento de Ciencias Biomoleculares de Weizmann; Matthew D. Zdradzinski, Irene Dalla Costa, Dr. Seung Joon Lee, Prof. Pabitra K. Sahoo y Prof. Jeffery L. Twiss de la Universidad de Carolina del Sur; la Dra. Katalin F. Medzihradszky y la Prof. Alma L. Burlingame de la Universidad de California, San Francisco; y el Dr. Riki Kawaguchi y el Prof. Giovanni Coppola de la Universidad de California, Los Ángeles.
El Prof. Michael Fainzilber es director del Centro David Barton de Investigación sobre la Química de la Vida. Su investigación cuenta con el apoyo de la Fundación de Investigación Médica Dra. Miriam y Sheldon G. Adelson; y el Programa Puente Sagol Weizmann-MIT.
El Prof. Fainzilber es el titular de la Cátedra Chaya de Neurociencia Molecular.
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